Rezultate spectaculoase ale studiului EMPEROR privind tratamentul cu Empagliflozin

Sep 28, 2020 | Cercetare, Insuficiență cardiacă, Profesional | 0 comments

Empagliflozin a redus riscul relativ al obiectivului compozit alcătuit din decesul de etiologie cardiovasculară și spitalizarea pentru insuficiența cardiacă, cu 25% la adulții cu și fără diabet, care au avut insuficiență cardiacă cu fracție de ejecție redusă.

– De asemenea, empagliflozin a redus semnificativ riscul relativ al primei spitalizări și al spitalizării recurente pentru insuficiența cardiacă cu 30%, și a încetinit semnificativ deteriorarea funcției renale (1)

– Rezultatele au fost consecvente în subgrupurile de pacienți cu și fără diabet zaharat de tip 2

– Insuficiența cardiacă este principala cauză de spitalizare în SUA și Europa (2)

– Rezultatele studiului clinic de fază III EMPEROR-Reduced au fost publicate în The New England Journal of Medicine (1)

Ingelheim, Germania și Indianapolis, SUA, 29 august 2020 – Rezultatele complete ale studiului de fază III EMPEROR-Reduced la adulții cu insuficiență cardiacă cu fracție de ejecție redusă, cu sau fără diabet, au demonstrat că empagliflozin a fost asociat cu o reducere semnificativă de 25 la sută a riscului relativ al obiectivului primar, timpul până la primul deces de etiologie cardiovasculară sau spitalizare pentru insuficiența cardiacă (1). Studiul a evaluat efectul adăugării empagliflozin (10 mg) la tratamentul standard, comparativ cu placebo (1). Rezultatele au fost prezentate în 29 august, la Congresul Societății Europene de Cardiologie (ESC) din 2020, reuniunea anuală a Societății Europene de Cardiologie (3), și publicate în The New England Journal of Medicine(1), a anunțat Boehringer Ingelheim.

Rezultatele obținute pentru obiectivul primar au fost consecvente în subgrupurile cu și fără diabet zaharat de tip 2.1 Analizele obiectivului secundar al studiului au demonstrat că empagliflozin a redus riscul relativ al primei spitalizări și al spitalizării recurente pentru insuficiența cardiacă cu 30 la sută (1).  Adițional, rata scăderii eGFR, care apreciază deteriorarea funcției renale, a fost mai lentă cu empagliflozin decât cu placebo.

„Insuficiența cardiacă este o afecțiune cardiovasculară devastatoare și debilitantă. Aceasta nu afectează doar calitatea vieții, dar este, de asemenea, o boală progresivă care necesită spitalizări repetate și este însoțită de o pierdere a funcției renale”, a declarat Dr. Milton Packer, Președinte al Comitetului Executiv al programului EMPEROR și academician distins în științe cardiovasculare, din cadrul Centrului Medical al Universității Baylor din Dallas, Texas, SUA.

„Rezultatele studiului EMPEROR-Reduced indică faptul că, în cazul administrării la adulții cu insuficiență cardiacă cu fracție de ejecție redusă, empagliflozin reduce numărul de spitalizări pentru insuficiența cardiacă, încetinind în același timp deteriorarea funcției renale. Aceste rezultate sunt înalt semnificative din punct de vedere statistic și deosebit de importante din punct de vedere clinic.”

În cadrul unei analize exploratorii, reducerea riscului absolut observată în obiectivul primar al EMPEROR-Reduced a corespuns unui număr de 19 pacienți tratați (number needed to treat), în decursul a peste 16 luni, necesar pentru a preveni 1 deces de etiologie cardiovasculară sau spitalizare pentru insuficiența cardiacă (1). O analiză exploratorie suplimentară a arătat că empagliflozin a scăzut cu 50% riscul relativ al obiectivului compozit renal, incluzând boala renală în stadiul final și o pierdere semnificativă a funcției renale (1).

În studiul EMPEROR-Reduced, rezultatele privind eficacitatea au fost obținute cu un regim de dozare simplă, 1 singură doză pe zi și care nu necesită titrare(1). Profilul de siguranță a fost similar cu profilul de siguranță cunoscut al empagliflozin (1). Nu au existat diferențe semnificative din punct de vedere clinic ale efectelor adverse incluzând hipovolemie (scăderea volumului sanguin), hipotensiune arterială (tensiune arterială scăzută), depleție volemică (pierderea de lichide), insuficiență renală (funcție renală slabă), hiperkalemie (niveluri ridicate de potasiu) sau evenimente hipoglicemice (nivel scăzut de glucoză în sânge) în comparație cu placebo .

Insuficiența cardiacă afectează peste 60 de milioane de oameni din întreaga lume (4), peste un milion de oameni fiind spitalizați din cauza afecțiunii în fiecare an în SUA și Europa (2). Insuficiența cardiacă apare atunci când inima nu poate pompa suficient sânge către restul corpului și este cea mai frecventă și severă complicație a unui infarct miocardic. Persoanele cu insuficiență cardiacă prezintă adesea deteriorarea funcției renale, dispnee și oboseală, ceea ce poate afecta calitatea vieții. (7),(8) Persoanele cu insuficiență cardiacă au adesea afectată și funcția renală, ceea ce poate avea un impact negativ asupra prognosticului bolii.

„Insuficiența cardiacă poate avea un impact profund asupra persoanelor care trăiesc cu această afecțiune, având potențialul de a dezvolta consecințe limitative asupra inimii și a rinichilor, implicit cu impact asupra calității vieții”, a spus Dr. Waheed Jamal, vicepreședinte corporativ și șef al departamentului de medicină cardiometabolică, Boehringer Ingelheim. Empagliflozin a fost primul dintre inhibitorii SGLT2 care a demonstrat o reducere a decesului de etiologie cardiovasculară și a spitalizării în ceea ce privește insuficiența cardiacă la persoanele cu diabet tip 2 și boală cardiovasculară, conform studiului clinic EMPA-REG OUTCOME®. În continuare, explorăm orizonturi noi în baza rezultatelor EMPEROR-Reduced, care oferă dovezi solide că empagliflozin poate transforma viețile a milioane de oameni prin ameliorarea prognosticului cardiovascular și încetinirea progresiei afectării renale la persoanele cu insuficiență cardiacă. Așteptăm cu nerăbdare să analizăm în continuare aceste date și planificăm depunerea documentației la autoritatea de reglementare spre sfârșitul acestui an.”

Autoritatea de reglementare a alimentelor și medicamentelor din SUA (FDA) a acordat procedura de urgentare (Fast Track) pentru empagliflozin, pentru reducerea riscului de deces de etiologie cardiovasculară și spitalizare pentru insuficiență cardiacă la persoanele cu insuficiență cardiacă.(10) Această acordare se referă la programul EMPEROR, care constă în studiile clinice EMPEROR-Reduced și EMPEROR-Preserved. EMPEROR-Preserved explorează efectul empagliflozin asupra decesului de etiologie cardiovasculară sau a spitalizării privind insuficiența cardiacă la adulții cu insuficiență cardiacă cu fracție de ejecție păstrată (11) o zonă care în prezent nu are opțiuni de tratament aprobate. Rezultatele EMPEROR-Preserved sunt așteptate în 2021.

În plus, studiul în curs de desfășurare EMPA-KIDNEY evaluează efectul empagliflozin asupra progresiei afectării renale și apariției decesului de etiologie cardiovasculară la adulții cu boală renală cronică confirmată, cu și fără diabet.(12) De asemenea, FDA a acordat procedura de urgentare (Fast Track) pentru tratamentul bolii renale cronice, demonstrând nevoia urgentă de noi opțiuni de tratament pentru persoanele care trăiesc cu această afecțiune la nivel mondial. Rezultatele EMPA-KIDNEY sunt așteptate în 2022.

Studiile EMPEROR și EMPA-KIDNEY fac parte din programul EMPOWER, cel mai amplu și cel mai cuprinzător dintre inhibitorii SGLT2, care explorează impactul empagliflozin asupra vieții persoanelor în întreaga gamă a afecțiunilor cardio-renale-metabolice. Programul include, de asemenea, studiul EMPACT-MI, care va cerceta efectul empagliflozin asupra mortalității de orice etiologie și spitalizării în ceea ce privește insuficiența cardiacă la adulți, cu și fără diabet, care au suferit un infarct miocardic (14) și studiul EMPULSE, care studiază empagliflozin la adulții cu și fără diabet, care sunt spitalizați pentru insuficiență cardiacă acută și au fost stabilizați.

Obiectivul exploratoriu compus a inclus dializa cronică sau transplantul renal sau reducerea susținută cu ≥ 40% a eGFR (CKD-EPI) sau eGFR susținută <15 ml / min / 1.73m2 (pentru pacienții cu eGFR inițială ≥30) sau eGFR susținută <10ml/ min. /1.73m2 (pentru pacienții cu eGFR inițială < 30 ml/min/1.73m2)

Despre studiile EMPEROR în insuficiența cardiacă

Studiile EMPEROR (EMPagliflozin outcomE tRial in patients with chrOnic heaRt failure – Studiul clinic privind rezultatele cu empagliflozin la pacienții cu insuficiență cardiacă cronică) sunt două studii clinice de fază III, randomizate, dublu-orb, care investighează empagliflozin administrat o dată pe zi comparativ cu placebo la adulții cu insuficiență cardiacă cronică cu fracție de ejecție păstrată sau redusă*, atât cu diabet, cât și fără diabet, care primesc tratamentul standard de îngrijire actual:

 EMPEROR-Reduced [NCT03057977]: a investigat siguranța și eficacitatea empagliflozin la pacienții cu insuficiență cardiacă cronică cu fracție de ejecție redusă (HFrEF – heart failure with reduced ejection fraction).

o Obiectiv primar: timpul până la primul eveniment de deces de etiologie cardiovasculară adjudecat sau spitalizare pentru insuficiență cardiacă adjudecată

o Număr de pacienți: 3.730

o Finalizare: 2020

Link catre rezumat

· EMPEROR-Preserved [NCT03057951]: investighează siguranța și eficacitatea empagliflozin la pacienții cu insuficiență cardiacă cronică cu fracție de ejecție păstrată (HFpEF – heart failure with preserved ejection fraction).

o Obiectiv primar: timpul până la primul eveniment de deces de etiologie cardiovasculară adjudecat sau spitalizare pentru insuficiență cardiacă adjudecată

o Număr anticipat de pacienți: aproximativ 5.990

o Finalizare estimată: 2021

*Fracția de ejecție este un indicator al procentului de sânge pompat de ventriculul stâng la fiecare contracție. Când inima se relaxează, ventriculul se reumple cu sânge.

HFrEF apare atunci când mușchiul inimii nu se contractă în mod eficient și inima pompează în organism mai puțin sânge comparativ cu o inimă care funcționează normal.

HFpEF apare atunci când mușchiul inimii se contractă normal, dar ventriculul nu se umple cu suficient sânge, astfel încât în inimă poate pătrunde mai puțin sânge comparativ cu o inimă care funcționează normal.

Despre programul EMPOWER

Boehringer Ingelheim a dezvoltat programul EMPOWER pentru a explora impactul empagliflozin asupra rezultatelor clinice cardiovasculare și renale majore într-o gamă de afecțiuni cardio-renale-metabolice. Afecțiunile cardio-renale-metabolice reprezintă principala cauză de mortalitate la nivel mondial și sunt responsabile pentru până la 20 de milioane de decese anual.(18) Prin programul EMPOWER, Boehringer Ingelheim colaborează pentru a contribui la progresul cunoștințelor despre aceste sisteme interconectate și să creeze un cadru de îngrijire care să ofere beneficii integrate în ceea ce privește mai multe organe. Programul EMPOWER, alcătuit din opt studii și doua studii cu dovezi din viața reală, subliniază angajamentul pe termen lung pentru îmbunătățirea rezultatelor pentru persoanele care trăiesc cu afecțiuni cardio-reno-metabolice. Cu peste 275.000 de adulți înrolați la nivel mondial in studii clinice, acesta este unul din cele mai ample și mai cuprinzătoare programe clinice desfășurate până în prezent pentru un inhibitor SGLT2.

Programul de dezvoltare cuprinde:

· EMPEROR-Reduced, la adulti cu insuficiență cardiacă cronică si fractie de ejecție redusă pentru reducerea riscului de deces cardiovascular sau spitalizare pentru insuficiență cardiacă (1)

· EMPEROR-Preserved, la adulti cu insuficiență cardiacă cronică si fractie de ejecție păstrată pentru reducerea riscului de deces cardiovascular sau spitalizare pentru insuficiență cardiacă (11)

· EMPULSE, la adulți spitalizați pentru insuficiență cardiac acuta pentru imbunatatirea obiectivelor clinice si raportate de pacient (15)

· EMPACT-MI, ce evalueaza mortalitatea de orice cauza si spitalizarile pentru insuficiență cardiac la adulti cu si fara diabet zaharat tip 2 care au avut un infarct miocardic acut, cu scopul de a preveni insuficiența cardiacă si a imbunătăți rezultatele (14)

· EMPA-KIDNEY, la adulți cu boală cronică renală stabilită pentru a reduce progresia bolii renale si apariția decesului de cauză cardiovasculară (12)

· EMPERIAL-Reduced, la adulti cu insuficiență cardiacă cronică si fractie de ejecție redusă pentru a evalua abilitatea funcțională si rezultatele raportate de pacient (2)

· EMPERIAL-Preserved, la adulti cu insuficiență cardiacă cronică si fractie de ejecție prezervată pentru a evalua abilitatea funcțională si rezultatele raportate de pacient (3)

· EMPA-REG OUTCOME®, la adulți cu diabet zaharat tip 2 si boală cardiovasculară documentată pentru prevenirea evenimentelor cardiovasculare majore, inclusiv decesul de cauză cardiovasculară (4)

· EMPRISE, un studiu observational prospectiv despre eficacitate, siguranță și utilizarea resurselor din sistemul de sănătate și costurile terapiei cu empagliflozin in practica clinică la adulți cu diabet zaharat tip 2 din întreg continuumul de risc cardiovascular (5),(6)

Despre insuficiența cardiacă

Insuficiența cardiacă este o afecțiune progresivă, debilitantă și potențial letală care apare atunci când inima nu poate asigura o circulație adecvată pentru a îndeplini necesitățile de sânge oxigenat ale organismului sau, pentru a realiza acest lucru, necesită un volum crescut de sânge, ceea ce duce la acumularea de lichid (congestie) în plămâni și țesuturile periferice.5 Este o afecțiune extrem de răspândită, care afectează 60 de milioane de persoane la nivel mondial, număr care este preconizat să crească pe măsura îmbătrânirii populației. (4) Insuficiența cardiacă are o prevalență ridicată la persoanele cu diabet; (24) cu toate acestea, aproximativ jumătate dintre toate persoanele cu insuficiență cardiacă nu au diabet. (4), (25)

Programul privind empagliflozin în insuficiența cardiacă a fost inițiat pe baza datelor din studiul clinic EMPA-REG OUTCOME®, care a evaluat efectul empagliflozin (10 mg sau 25 mg administrat o dată pe zi) adăugat la tratamentul standard de îngrijire comparativ cu placebo adăugat la tratamentul standard de îngrijire. 21

Despre afecțiunile cardio-renale-metabolice

Boehringer Ingelheim s-a angajat să schimbe îngrijirea pentru persoanele cu afecțiuni cardio-reno-metabolice, un grup de tulburări interconectate care afectează peste un miliard de persoane de pe glob și reprezintă o cauză principală de deces.

Sistemele cardiovascular, renal și metabolic sunt interconectate, având în comun un mare număr dintre aceiași factori de risc și aceleași căi fiziopatologice în cadrul continuumului bolilor. Disfuncția apărută în cadrul unui sistem poate accelera debutul disfuncției în celelalte sisteme, având ca rezultat progresia bolilor interconectate precum diabetul zaharat de tip 2, boala cardiovasculară, insuficiența cardiacă și boala renală, care, la rândul lor, conduc la creșterea riscului de deces de etiologie cardiovasculară. În schimb, îmbunătățirea stării de sănătate a unui sistem poate avea efecte pozitive în cadrul celorlalte sisteme.

Prin intermediul cercetărilor și tratamentelor noastre, scopul este să susținem sănătatea oamenilor, restabilind echilibrul între sistemele interconectate cardio-reno-metabolice și reducând riscul de complicații grave. Ca parte a angajamentului nostru față de persoanele a căror stare de sănătate este amenințată de afecțiunile cardio-renale-metabolice, vom continua să aplicăm o abordare multidisciplinară și să ne concentrăm resursele pe umplerea golurilor de tratament.

Despre Empagliflozin

Empagliflozin este un inhibitor al co-transportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2) cu administrare orală, o dată pe zi, cu selectivitate înaltă și este primul medicament pentru diabetul zaharat de tip 2 care include date privind reducerea riscului de deces de cauză cardiovasculară în etichetarea sa din mai multe țări.

Inhibarea SGLT2 cu empagliflozin la persoanele cu diabet zaharat de tip 2 și niveluri ridicate ale glicemiei împiedică reabsorbția glucozei la nivel renal, conducând la excreția excesului de glucoză prin urină. În plus, inițierea tratamentului cu empagliflozin împiedică reabsorbția de sare, ceea ce conduce la creșterea excreției de sare din organism și reducerea încărcării lichidiene a sistemului vascular sanguin (adică a volumului intravascular). Empagliflozin induce modificări ale metabolismului glucidic, sării și apei în organism, care pot contribui la reducerile decesului de cauză cardiovasculară observate în studiul clinic EMPA-REG OUTCOME®.

Despre Boehringer Ingelheim

Dezvoltarea unor medicamente noi și mai bune pentru oameni și animale se află în centrul activității noastre. Misiunea noastră constă în crearea unor terapii revoluționare care să schimbe în bine viețile persoanelor. De la înființarea sa, în 1885, compania Boehringer Ingelheim a rămas independentă și este în continuare deținută de familie. Avem libertatea de a ne urma viziunea pe termen lung, privind înainte pentru a identifica viitoarele provocări din domeniul sănătății și vizând acele domenii în care putem face cel mai mult bine.

Fiind o companie farmaceutică de top la nivel mondial, cu activitatea direcționată de cercetare, cei peste 51.000 de angajați creează valoare prin inovație, în fiecare zi, în cele trei domenii de activitate: Human Pharma, Animal Health și Biopharmaceutical Contract Manufacturing. În 2019, Boehringer Ingelheim a obținut vânzări nete de 19 miliarde de euro. Investiția noastră semnificativă de aproape 3,5 miliarde de euro în cercetare și dezvoltare stimulează inovația, permițând crearea următoarei generații de medicamente care salvează vieți și îmbunătățesc calitatea vieții.

Realizăm noi oportunități științifice prin adoptarea politicilor de parteneriat și a unei diversități de experți în întreaga comunitate a științelor. Prin colaborarea noastră, accelerăm realizarea de noi inovații revoluționare medicale care vor schimba viețile pacienților atât acum, cât și în cadrul generațiilor următoare.

Mai multe informații despre Boehringer Ingelheim pot fi găsite pe www.boehringer-ingelheim.com sau în raportul nostru anual: http://annualreport.boehringer-ingelheim.com.

 

Referințe

 [1] Packer M, Anker SD, Butler J, et al. Cardiac and Renal Outcomes With Empagliflozin in Heart Failure With a Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2020;10.1056/NEJMoa2022190

2 Ambrosy A, Fonarow G, Butler J, et al. The Global Health and Economic Burden of Hospitalizations for Heart Failure. Lessons Learned From Hospitalized Heart Failure Registries. J Am Coll Cardiol. 2014;63(12):1123–33.

3 Packer M. EMPEROR-Reduced: Empagliflozin in Heart Failure With a Reduced Ejection Fraction, With and Without Diabetes. Presented on 29 August 2020 at the European Society of Cardiology (ESC) Congress 2020 – The Digital Experience.

4 GBD 2017 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 354 diseases and injuries for 195 countries and territories, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2018;392(10159):1789–1858.

5 American Heart Association. What is Heart Failure? Available at: https://www.heart.org/en/health-topics/heart-failure/what-is-heart-failure. Accessed: August 2020.

6 Anderson JL and Morrow DA. Acute Myocardial Infarction. N Engl J Med. 2017;376:2053–64.

7 American Heart Association. Warning Signs of Heart Failure. Available at: https://www.heart.org/en/health-topics/heart-failure/warning-signs-of-heart-failure. Accessed August 2020.

8 Calvert MJ, Freemantle N, Cleland JGF. The impact of chronic heart failure on health‐related quality of life data acquired in the baseline phase of the CARE‐HF study. Eur J Heart Fail. 2005;7(2):243–51.

9 Sarnak MJ. A patient with heart failure and worsening kidney function. Clin J Am Soc Nephrol. 2014;9(10):1790–98.

10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Press release. 2019. https://www.boehringer-ingelheim.com/press-release/fda-fast-track-designation-chronic-heart-failureAccessed August 2020.

11 ClinicalTrials.gov. EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Preserved Ejection Fraction (EMPEROR-Preserved). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03057951. Accessed August 2020.

12ClinicalTrials.gov. EMPA-KIDNEY (The Study of Heart and Kidney Protection With Empagliflozin). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03594110. Accessed August 2020.

13 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Press release. 2020. Available at: https://www.boehringer-ingelheim.com/press-release/fda-fast-track-chronic-kidney-diseaseAccessed August 2020.

14Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Press release. 2020. Available at: https://www.boehringer-ingelheim.com/press-release/dcri-collaboration-empact-mi. Accessed August 2020.

15ClinicalTrials.gov. EMPagliflozin initiated in patients hospitalised for acUte heart faiLure (de novo or decompensated chronic HF) who have been StabilisEd (EMPULSE) Available at: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04157751. Accessed August 2020.

16 ClinicalTrials.gov. EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Reduced Ejection Fraction (EMPEROR-Reduced). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03057977. Accessed August 2020.

17American Heart Association. Ejection Fraction Heart Failure Measurement. Available at: https://www.heart.org/en/health-topics/heart-failure/diagnosing-heart-failure/ejection-fraction-heart-failure-measurement. Accessed: August 2020.

18 GBD 2015 Mortality and Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national life expectancy, all-cause mortality, and cause-specific mortality for 249 causes of death, 1980–2015: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. The Lancet. 2016; 388(10053):1459–544.

19ClinicalTrials.gov. A phase III randomised, double-blind trial to evaluate the effect of 12 weeks treatment of once daily EMPagliflozin 10 mg compared with placebo on ExeRcise ability and heart failure symptoms, In patients with chronic HeArt FaiLure with reduced Ejection Fraction (HFrEF) (EMPERIAL – reduced). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03448419. Accessed August 2020.

20 ClinicalTrials.gov. A phase III randomised, double-blind trial to evaluate the effect of 12 weeks treatment of once daily EMPagliflozin 10 mg compared with placebo on ExeRcise ability and heart failure symptoms, in patients with chronic HeArt FaiLure with preserved Ejection Fraction (HFpEF) (EMPERIAL – preserved). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03448406. Accessed August 2020.

21Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373:2117–28.

22 Kim DJ, Sheu WH-H, Seino Y, et al. Cardiovascular Effectiveness and Safety of Empagliflozin in Routine Care in East Asia: Results from the EMPRISE study. Presented at IDF Congress 2019. 2-6 December 2019, Busan, Korea.

23 Patorno E, Pawar A, Franklin J, et al. Empagliflozin and the risk of heart failure hospitalization in routine clinical care: a first analysis from the EMPagliflozin compaRative effectIveness and SafEty (EMPRISE) Trial. Circulation. 2019;139:2822-30.

24 Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2013;128(16):e240–e327.

25Suskin N, McKelvie RS, Burns RJ, et al. Glucose and insulin abnormalities relate to functional capacity in patients with congestive heart failure. Eur Heart J. 2000;21:1368–75.

26 Ronco C, McCullough P, Anker SD, et al. Cardio-renal syndromes: report from the consensus conference of the acute dialysis quality initiative. Eur Heart J. 2010;31(6):703–11.

27Lazzeri C, Valente S, Tarquini R, et al. Cardiorenal syndrome caused by heart failure with preserved ejection fraction. Int J Nephrol. 2011;2011:634903.

28 Jardiance® (empagliflozin) tablets, U.S. Prescribing Information. Available at: http://docs.boehringer-ingelheim.com/Prescribing%20Information/PIs/Jardiance/jardiance.pdf. Accessed: August 2020.

29 Jardiance® (empagliflozin) tablets. European Product Information; approved April 2020. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/jardiance-epar-product-information_en.pdf. Accessed August 2020.

30Jardiance® (Full Prescribing Information). Mexico; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc; 2017.

31 Vallon V and Thompson SC. Targeting renal glucose reabsorption to treat hyperglycaemia: the pleiotropic effects of SGLT2 inhibition. Diabetologia. 2017;60(2):215–25.